細(xì)胞凋亡（Apoptosis），又稱(chēng)程序性死亡，是身體用來(lái)消除衰老和不必要細(xì)胞的一個(gè)有組織的過(guò)程。細(xì)胞凋亡是生命的重要組成部分，這一過(guò)程對(duì)正常胚胎發(fā)育、子宮內(nèi)膜循環(huán)和產(chǎn)后子宮肌萎縮具有重要意義。

凋亡的特征具有明顯的形態(tài)變化以及特定caspase和線(xiàn)粒體控制通路的激活。凋亡細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞體積縮小，與周?chē)?xì)胞脫離，然后細(xì)胞質(zhì)密度增加，通透性改變，染色質(zhì)濃縮和核碎裂，并顯示出稱(chēng)為膜起泡的典型變形的膜，膜內(nèi)側(cè)磷酯酰絲氨酸外翻到膜表面，胞膜結(jié)構(gòu)仍然完整，無(wú)內(nèi)容物外溢，不引起周?chē)难装Y反映。膜起泡可導(dǎo)致在垂死細(xì)胞邊緣形成小囊泡，稱(chēng)為凋亡小體。凋亡小體可迅速被周?chē)耐淌杉?xì)胞吞噬。凋亡可以通過(guò)內(nèi)在或外在通路觸發(fā)，內(nèi)在通路可以通過(guò)細(xì)胞應(yīng)激、DNA損傷、發(fā)育信號(hào)、存活因子缺失被激活，外在通路則是通過(guò)檢測(cè)到來(lái)自其他細(xì)胞的細(xì)胞外死亡信號(hào)來(lái)觸發(fā)的。

凋亡是多基因嚴(yán)格控制的過(guò)程，凋亡通路涉及許多保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，并取決于線(xiàn)粒體膜的完整性。Bcl-2家族中蛋白質(zhì)活性之間的平衡嚴(yán)格控制這一過(guò)程，Bcl-2家族蛋白包含凋亡因子Bax、Bak、Bad、Bid、Puma、Bim和Noxa，以及抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1構(gòu)成。含有BH3結(jié)構(gòu)域的促凋亡家族成員（如Bad、Bid）在細(xì)胞應(yīng)激期間被激活時(shí)，就會(huì)觸發(fā)凋亡。然后促凋亡蛋白Bax和Bak誘導(dǎo)線(xiàn)粒體外膜通透性的變化，導(dǎo)致細(xì)胞色素c從線(xiàn)粒體釋放。然后，游離細(xì)胞色素c與凋亡小體Apaf-1形成復(fù)合物，該復(fù)合物激活caspase-9，后者再激活caspase-3和其它下游caspase，觸發(fā)一系列凋亡事件。Bax被認(rèn)為與另一促凋亡因子Bak具有顯著的功能同源性，有研究表明，破壞Bax或Bak對(duì)細(xì)胞死亡影響不大，但同時(shí)缺乏這兩個(gè)基因的細(xì)胞顯示凋亡能力降低[1]。抗凋亡因子可阻遏細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，這些蛋白在癌細(xì)胞中呈過(guò)度表達(dá)。

Fas又稱(chēng)CD95，是由325個(gè)氨基酸組成的受體分子，它與其配體FASLG（CD178）結(jié)合可以啟動(dòng)凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)引起細(xì)胞凋亡。Fas具有特殊的死亡結(jié)構(gòu)域（DD，death domain），三聚化的Fas和FASLG結(jié)合后，使三個(gè)DD相聚成簇，吸引了胞漿中另一種帶有相同死亡結(jié)構(gòu)域的蛋白FADD。FADD是死亡信號(hào)轉(zhuǎn)錄中的一個(gè)連接蛋白，它由兩部分組成：C端（DD結(jié)構(gòu)域）和N端（DED）部分。C端與Fas的DD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，N端連接另一個(gè)帶有DED的后續(xù)成分，由此引起N端DED隨即與無(wú)活性的caspase-8發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而引起caspases級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Fas/FASLG涉及許多癌癥和免疫疾病的發(fā)病機(jī)制，如多發(fā)性硬化癥[2]。

內(nèi)在和外在通路最終都取決于caspase家族特定成員的蛋白酶活性。Caspase活化具有兩種機(jī)制，即同源活化和異源活化，一般后者是前者的結(jié)果。發(fā)生同源活化的caspase又被稱(chēng)為啟動(dòng)caspase（initiator caspase），包括caspase-8，-9，-10，-2，和-12。通常caspase-8，-10，-2介導(dǎo)死亡受體通路的細(xì)胞凋亡，分別被募集到Fas和TNFR1復(fù)合物；而caspase-9則參與線(xiàn)粒體通路的細(xì)胞凋亡，被募集到Cytc/d ATP/Apaf-1組成的凋亡體。Caspase-10裂解并激活caspase-3和-7，而其本身則由caspase-8加工，該基因突變與IIA型自身免疫淋巴增生性綜合征、非霍奇金淋巴瘤和胃癌有關(guān)。同源活化是細(xì)胞凋亡過(guò)程中最早發(fā)生的caspase水解活化事件，啟動(dòng)caspase活化后，即開(kāi)啟細(xì)胞內(nèi)的死亡程序，通過(guò)異源活化方式水解下游caspase將凋亡信號(hào)放大。異源活化的caspase又被稱(chēng)為執(zhí)行caspase（executioner caspase），包括caspase-3，-6，-7。Caspase-3裂解并激活caspase-6，-7，本身則由caspase-8，-9，-10加工。執(zhí)行caspase不像啟動(dòng)caspase，不能被募集或結(jié)合復(fù)合體，它們必須依賴(lài)啟動(dòng)caspase才能被活化。

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[1]Mitochondrial biogenesis fails in secondary biliary cirrhosis in rats leading to mitochondrial DNA depletion and deletions. Arduini A, Serviddio G, Escobar J, Tormos AM, Bellanti F, Via J, Monsalve M, Sastre J. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. 2011 301:G119-27. [PubMed:21415417]

[2] Cell Death and Differentiation. 11 Suppl 1 (Suppl 1): S23–7, PMID: 15143352; Nature. 465 (7297): 492–6, PMID: 20505730; PLoS One. 2013 Aug 7;8(8):e71553, PMID: 23940767; Lab Invest. 1998 Apr;78(4):401-11, PMID: 9564885